HIPERTIROIDISMO

La tirotoxicosis es un estado hipermetabólico causado por una concentración circulante elevada de T3 y T4. Habitualmente es causada por una hiperfunción de la glándula tiroides, a esto se lo denomina hipertiroidismo.
Puede ser causado por una anomalía tiroidea intrínseca o por trastornos ajenos a la tiroides como tumor hipofisiario productor de TSH.
Las tres causas mas frecuente de tirotoxicosis:

• hiperplasia difusa tiroides asociada a enfermedades de Graves (85% de los casos)
• bocio multinodular hiperfuncional
• adenoma hiperfuncional de la tiroides.

Clínica: consisten en cambios relacionados con el estado hipermetabólico provocado por exceso de hormona tiroides y por la hiperactividad del sistema nervioso simpático.

Hay un aumento del metabolismo basal, la piel suele ser blanda, caliente, enrojecida debido al aumento del flujo sanguíneo y la vasodilatación periférica para aumentar la perdida de calor.

También hay intolerancia al calor, perdida de peso, a pesar del aumento del apetito

Suelen tener  aumentado el gasto cardíaco por aumento de la contractilidad y las necesidades periféricas de 02, los pacientes poseen taquicardia, palpitaciones, cardiomegalia. Son frecuentes las arritmias y las fibrilación auricular.

En el sistema neuromuscular, la actividad excesiva del sistema nervioso simpático produce temblor, hiperactividad, labilidad emocional, insomnio. Son frecuentes la debilidad muscular, y la reducción de la masa  muscular.

Hay cambios oculares,el paciente mira con los ojos muy abiertos y fijos con retracción del parpado, exoftalmia.

En el aparato digestivo la hiperestimulación simpática produce hipermotilidad, malabsorción y diarrea.

También en el sistema osteoarticular, la hormona tiroidea estimula la resorción osea, que produce una osteoporosis y un aumento de fracturas.
La tormenta tiroidea es el inicio brusco de un hipertiroidismo intenso. Afecta mas frecuentemente a los pacientes con enfermedad de Graves y probablemente se deba a un aumento de las catecolaminas.
Hipertiroidismo apatético, afecta a personas ancianas cuya edad y distintas comorbilidades pueden difuminar las manifestaciones habituales del exceso de hormona tiroidea presente en los pacientes mas jóvenes.
El diagnostico es clínico y de laboratorio. La determinación de la concentración sérica de TSH con análisis de laboratorio sensible para TSH es el mas útil. Una baja TSH suele confirmarse con la T4 libre que probablemente este alta.

PÓLIPOS Y TUMORES GASTRICOS

Pólipos inflamatorios e hiperplásicos

Son aproximadamente el 75% de los pólipos gástricos. Son mas frecuentes en personas de 50 y 60 años. Se encuentran asociados a gastritis crónica, que inicia la lesión, y la hiperestesia reactiva que provoca el crecimiento del pólipo.
La mayoría son menores de 1cm de diámetro y son frecuentemente múltiples. Son de forma ovoide y una superficie lisa, aunque son frecuentes las erosiones superficiales. Microscopicamente poseen glándulas foveolares irregulares, con dilataciones quísticas y enlongadas. La lamina propia es normalmente edematoso, con grados variables de inflamación aguda y crónica y posibles ulceraciones superficiales.



Pólipos de las glándulas fundicas.

Aparecen esporadicamente y en sujetos con poliposis adenomatosa familiar. Su prevalencia ha aumentado como consecuencia tratamientos con inhibidores de la bomba de protones, lo que podría reflejar aumento de la secreción de gastrina en respuesta a la menor acidez gástrica y a la hiperplasia glandular. Son 5 veces mas frecuentes ne mujeres y en edad media de 50 años. Pueden llegar a ser asintomáticos o se asocian a nauseas, vómitos o dolor epigastrico.
Los pólipos aparecen en el cuerpo y fondo del estomago en forma de lesiones bien circunscritas con una superficie lisa. Pueden ser únicos o múltiples y están formados por glándulas irregulares con dilataciones quisticas revestidas por células parietales y principalmente aplanadas. La inflamación es normalmente mínima o esta ausente.













A pólipo hiperplásico que contiene glándulas foveolares en sacacorchos.
    B pólipo hiperplásico ulcerado
    C pólipo de las glándulas fundicas compuestos por glándulas con dilataciones quisticas recubiertas por células parietales, principales y foveolares.
    D adenoma gástrico, displasia epitelial.




Adenoma gástrico

Representan hasta el 10% de todos los pólipos gástricos. Su incidencia aumenta progresivamente con la edad. Normalmente son pacientes entre 50 y 60 años. Los varones se afectan con una frecuencia tres veces mayor que las mujeres. Aparecen casi siempre sobre la base de gastritis crónica con atrofia y metaplasia intestinal. El riesgo de adenocarcinoma en el adenoma gástrico esta relacionado con el tamaño de la lesión ( mayor de 2cm)
Son lesiones solitarias menores de 2cm de diámetro. Localizadas principalmente en el antro. Compuesta por epitelio columnar de tipo intestinal, Presentan displasia epitelial que se puede clasificar como de bajo a alto grado. Hay exceso de células epiteliales y seudoestratificacion de las mismas. La displasia de alto grado presenta una atipia coilocitica mas intensa y arquitectura irregular glandular.

Adenocarcinoma gástrico

Representan el 90% de los canceres gástricos. Los síntomas iniciales son dispesia, disfagia y nauseas. En estadios mas avanzados perdida de peso, anorexia, alteraciones de los hábitos intestinales, anemia y hemorragia.
El cáncer gastrico es mas frecuente en los grupos socioeconomicos bajos y en sujetos con atrofia mucosa multifocal y metaplasia intestinal. La enfermedad de ulcera peptica no aumenta el riesgo.
La mayoria de los canceres gástricos no son hereditarios, hay mutaciones germinales CDH1 que codifica para la E-cadherina. Esta mutación aparece en el 50% de los casos esporádicos, mientras que en el resto de los casos hay metilación del promotor del gen CDH1.
También puede haber mutaciones de la B-catenina, así como la inestabilidad de microsatelites e hipermetilación de varios genes como TGFbRII, BAX IGFRII y p16/INK4a.
La variante genética de los genes de respuesta proinflamatoria e inmunitaria, se asocian a riesgo elevado de cancer gastrico cuando se acompaña de infección por H. pylori y mutaciones p53.
La mayoría de los adenocracinomas afectan al antro y a la curvatura menor. Los tumores gástricos con morfología intestinal tienden a formar grandes masas tumorales, mientras que los canceres con patrón de crecimiento infiltrante difuso están formados a menudo por células en anillo de sello.
 Las células neoplasicas del tipo intestinal contienen vacuolas apicales de mucina y tambien puede verse abundante mucina en la luz glandular.
Por el contrario el cáncer gástrico difuso muestra células poco cohesivas que no forman glándulas, pero que contienen grandes vacuolas de mucina que expanden el citoplasma y empujan el núcleo hacia la periferia, (anillo de sello). Esas celulas infiltran la mucosa y la pared del estomago individualmente o en pequeños grupos, lo que hace que sea fácil confundir las células tumorales con células inflamatorias.
Pueden inducir una reacción desmoplasica que hace mas rígida la pared gástrica y constituye una importante clave diagnostica. Cuando existen grandes áreas de infiltrado, el aplanamiento difuso de las rugosidades y una pared rígida y engrosada confieren el aspecto en bota de cuero (linitis plastica)
 El de tipo intestinal,la edad media de presentación es de 55 años y mas en hombres que mujeres. EN cambio la incidencia del cáncer difuso aparece en forma similar en hombres y mujeres.
Los casos avanzados de carcinoma gástrico se pueden detectar como metástasis en el ganglio centinela supraclavicular, ganglio de Virchow. También pueden metastizar en la región periumbilicar para formar un nódulo subcutaneo, ganglio de la hermana Maria Jose. La invasión local del duodeno, páncreas y retroperitoneo también es característica.

A adenocarcinoma de tipo intestinal
B linitis plástica

Linfoma

Casi el 5% de todos los procesos malignos gástricos son linfomas primarios, siendo mas frecuentes los linfomas de linfocito B extraganglionares de la zona marginal e indolentes.
Estos aparecen en lugares de inflamación crónica. La causa mas común de inflamación prolinfomatosa en el estomago es la infección crónica por H. pylori.

Las tres translocaciones asociadas con MALToma gastrico son t(11;18)(q21;q21)combina el gen 2 inhibidor de la aptosis en el cromosoma 11 con el gen MLT en el cromosoma 18, que codifica una proteína de fusión API2-MLT. Las translocaciones  t(14;18)(q32;p21) t(1;14)(p22;q32) causan un aumento de la expresión de las proteinas MLT y BCL-10 intactas, respectivamente.
Cada una de las tres translocaciones tienen el mismo efecto neto, la activación constitutiva del factor NF-kb, que favorece el crecimiento y supervivencia de los linfocitos B.
Forma un infiltrado linfocitico denso en la lamina propia. Los linfocitos neoplásicos infiltran focalmente las glándulas gástricas para crear las lesiones linfoepiteliales diagnosticas. Expresan marcadores CD19 y CD20 pero no expresan CD5 y CD10 y son positivos a CD43 en el 25%
Se presenta como dolor en el epigastrio, dispepsia, hematemesis, melena y síntomas constitucionales, pérdida de peso.



Tumor carcinoide

Surgen de componentes difusos del sistema endocrino. Se asocia a hiperplasia de células endocrinas, gastritis crónica atrófica y síndrome de Zollinger Ellison. Son mas bien carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados. Los carcinoides que se encuentran en el tubo digestivo se originan en las células endocrinas que liberan hormonas peptidicas y no peptidicas y que coordinan la función intestinal.
Son masas intramurales o submucosas que crean pequeñas lesiones polipoides. La mucosa suprayacente puede estar intacta o ulcerada y los tumores pueden invadir hasta llegar al mesenterio.
Histologicamente están formados por islotes, trabeculas, hileras glándulas o laminas de células uniformes con un citoplasma granular rosa escaso y un núcleo de cromatina moteada, redondo u ovalado. Existe un pleomorfismo mínimo, pero en casos raros se aprecia anaplasia, actividad mitótica y necrosis.
Su incidencia maxima aparece en menos del 10% y se debe a sustancias vasoactivas segregadas por el tumor hacia la circulación sistémica. Requiere la presencia de tumores que segreguen hormonas a la circulación no portal,  y por tanto se asocian a enfermedad metastásica.
Los tumores carcinoides del intestino embrionario proximal ( estomago duodeno proximal,ligamento de Treitz y esófago) raramente metastatizan y se curan por resección.
Los tumores del intestino embrionario medio (yeyuno e ilion) tienden a ser agresivos
los carcinoides del intestino embrionario distal (apéndice y zona colonrrectal) casi uniformente son benignos.


Tumor del estroma gastrointestinal (GIST)

Es el tumor mas frecuente mesenquimatoso mas frecuente del abdomen y mas de la mitad se presentan en el estomago.
Son algo mas frecuentes en varones y mayores de 60 años. Entre los infrecuentes GIST de los niños, algunos están relacionados con la triada de Carney, un síndrome no hereditario que se ve en mujeres jovenes, que incluye GIST gastrico, un paraganglioma y un condroma pulmonar. Parecen originarse en las células de Cajal, situadas en la muscular propia y que actúan como marcapasos. Los receptores de tirosina cinasa c-KIT y PDGFRA están involucrados.
Las metástasis adoptan la forma de múltiples nódulos serosos a través de al cavidad peritoneal  o uno mas nódulos en el hígado.
Los GIST formados por células elongadas se clasifican como células fusiformes, mientras que los de aspecto epitelial, epiteloides.
El tratamiento es la resección quirúrgica. El pronostico esta dado por el tamaño, indice mitótico y localización, siendo el gástrico uno de los menos invasivos.

TRASTORNOS INFLAMATORIOS DE LA MAMA

Mastitis aguda
Ocurre por lo general durante el primer mes de lactancia. La mama es vulnerable a la infección bacteriana (Stapylococcus aureus, Estreptococos) por el desarrollo de fisuras y grietas en los pezones.
Producen eritema, dolor y fiebre.
Al comienzo solo afecta un sistema ductal o sector.
Morfología: inflamación aguda, con formación de abscesos( infección estafilocócicas). Pueden causar una extensión difusa (infección estreptocócica), tejido infiltrado por neutrófilos y sufre necrosis.


Matitis periductal
Se presenta como una masa subareolar eritematosa dolorosa. El 90% de los afectados son fumadores. Muchas mujeres con este trastorno tienen el pezón invertido.
Morfología: metaplasia escamosa queratinizante de los conductos galactóforos. La queratina tapona el conducto da dilatación y rotura final de estos. Puede haber inflamación granulomatosa crónica cuando la queratina pasa a los tejidos periductales adyacentes.
Tratamiento: drenar el absceso y antibióticos.


Ectasia ductal mamaria
Tiende a ocurrir en mujeres multiparas entre 50 y 60 años. Se produce una masa periaerolar, poco definida asociada a veces a secreción blanca espesa, se puede producir retracción cutánea. El dolor y eritema son infrecuentes.
Morfología: Hay dilatación conductos, espesamiento de secreciones, inflamación granulomatosa crónica peridutal e intersticial. Conductos están llenos de detritos granulomatosos, infiltrado de linfocitos y macrófagos.


Necrosis grasa
Se presenta como una masa palpable indolora, puede haber engrosamiento o retracción de la piel, densidad o calcificaciones mamográfica. La mayoría de las mujeres afectadas refieren antecedentes traumáticos o cirugías de la mama.
Morfología: lesiones agudas pueden ser hemorrágica y contener áreas centrales de necrosis grasas por licuefacción. La región central con células grasas necróticas se asocia primero a un infiltrado neutrófilo intenso mezclado por macrófagos. Luego se rodea por fibroblastos, vasos nuevos y células inflamatorias crónicas. mas adelante aparecen células gigantes, calcificaciones y hemosiderina.


Mastopatía linfocitica (lobulitis linfocitica esclerosante)
Se presenta como una o múltiples masas palpables duras (pueden o no permitir la biopsia). Pueden ser bilaterales, pueden detectarse como densidades mamográficas.
Morfología: estroma colagenizado alrededor de los conductos y lobulillos atróficos membrana basal epitelial engrosada.
Esto es común en pacientes diabeticos tipo I o con enfermedad tiroidea autoinmume.


Mastitis granulomatosa
Las causas incluyen enfermedades granulomatosas sistémicas que afectan a la mama e infecciones granulomatosas causadas por micobacterias u hongos. Solo ocurre en mujeres con hijos. La enfermedad granulomatosa se limita al lobulillo, lo que sugiere que está causada por una reacción de hipersensibilidad frente a los antígenos expresados por el epitelio lobulillar durante la lactancia.

TRASTORNOS PLACENTARIOS

Estructura placentaria
 Al cuarto mes de embarazo, la placenta tiene dos componentes:

1. una porción fetal formada por el corion frondoso,
2. una porción materna formada por la decidua basal.

En el lado fetal, la placenta esta rodeada por la lamina coriónica y en el lado materno por la decidua basal. En la llamada zona de unión se entremezclan células del trofoblasto y deciduales. La mayor parte de las células citotrofoblasticas han degenerado. Entre las laminas coriónicas y decidual se hallan los espacios intervellosos ocupados por sangre materna.

En el curso del cuarto y quinto mes, la decidua forma varios tabiques deciduales que sobresalen en los espacios intervellosos pero no llegan a la lamina coriónica. Como consecuencia de esto la placenta queda dividida en varios compartimientos o cotiledones. El aumento del grosor de la placenta se debe a ka arborización de las vellosidades existentes y no a la penetración ulterior en los tejidos maternos.

La placenta a termino es discoidal. En el momento del nacimiento se desprende de la pared uterina y unos 30 minutos después del parto es expulsada de la cavidad del utero.

Circulación placentaria

Los cotiledones reciben sangre a través de las arterias espiraladas. La presión de estas arterias impulsa la sangre hacia la profundidad de los espacios intervellosos. Al disminuir la presión, la sangre retorna desde la lamina corionica hacia la decidua, donde entra en las venas endometriales. En consecuencia, la sangre de los lagos intervellosos retorna drenada hacia la circulacion materna a traves de las venas endometriales. Esta sangre se recambia unas 3 o 4 veces por minuto. La membrana placentaria separa la sangre materna de la fetal y esta formada inicialmente por cuatro capas

-el revestimiento endotelial de los vasos fetales

- el tejido conectivo del núcleo de las vellosidades

- la capa citotrofoblástica

-el sincitio

A partir del cuarto mes se adelgaza.

Anomalías de la implantación placentaria

Placenta previa es un cuadro en el que la placenta se implanta en el segmento uterino inferior o en el cervix, frecuentemente con hemorragia seria del tercer trimestre. La placenta previa cubre el orificio cervical interno y por tanto exige cesárea para evitar la rotura placentaria y la hemorragia materna fatal durante el parto vaginal.

Placenta accreta está causada por la ausencia parcial o completa de la decidua con adherencia del tejido de las vellosidades placentarias directamente la miometrio y fracaso de la separación placentaria. Las causas predisponentes son placenta previa y antecedentes de cesárea previas

Infecciones placentarias

1. Infecciones ascendentes a través del canal del parto.
2. Infecciones hematógena (transplacentaria)

Las infecciones ascendentes son siempre de origen bacteriano, produce rotura prematura de las membranas y parto pretermino. El liquido amniótico puede ser un exudado turbio y purulento y el corion-amnion contiene un infiltrado de PMN acompañado de edema y congestión de vasos. Las vellosidades muestras después células inflamatorias agudas (vellositis aguda)

Entre las infecciones hematógenas que pueden afectar la placenta se encuentran las TORCH (toxoplasmosis y otras-sifilis,tbc,listeriosis-,rubéola, citomegalovirus, herpes simple.

Preeclampsia y Eclampsia

Preeclampsia, es un síndrome sistemico caracterizado por disfunción endotelial materna generalizada que se manifiesta con hipertensión, edema y proteinuria durante el embarazo. Ocurre en el 3 - 5 % de las embarazadas. Algunas pacientes presentan formas mas serias con convulsiones esto se conoce como eclampsia.
Aproximadamente el 10% de las mujeres con preeclampsia grave desarrollan hemólisis, aumento de las enzimas hepáticas y plaquetas bajas, esto se lo conoce como síndrome  HELLP.

Patogenia:  La placenta interpreta un papel central en la patogenia del síndrome, puesto que los síntomas desaparecen con rapidez luego de la eliminación de la placenta.
Las anomalías criticas  en la preeclampsia son la disfunción endotelial difusa, vasocontricción) que conduce a HTA) y permeabilidad vascular aumentada (que conduce a preteinuria y edema)
Principales aberraciones fisiopatologicas:

• Vascularización placentaria anormal: Implantación trofoblastica anormal y falta de desarrollo de las alteraciones  fisiologicas de los vasos maternos requeridas para la perfusion adecuada de la sangre placentaria. En un embarazo normal, las células trofoblasticas extravellosas fetales en el sitio de la implantación invaden la decidua materna y los vasos deciduales, destruyen el musculo liso vascular. Esto convierte las arterias espirales deciduales  desde vasos de resistencia con calibre pequeño hasta vasos uteroplacetarios grandes de capacidad, carente de capa de musculo liso. En la preeclampsia no se produce la remodelación, con lo que la placenta se encuentra mal equipada para cubrir las demandas circulatorias aumentadas en la gestación tardía y se prepara para el desarrollo de una isquemia.
  
  
  
  
  
  
  
• Disfunción endotelial y desequilibrio de factores angiogénicos y antiangiogénicos. En respuesta a la hipoxia la placenta isquemica libera  factores hacia la circulación materna, que causan un desequilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos circulantes, eso conduce por su parte a disfunción endotelial materna sistémica y origina los síntomas clínicos de la enfermedad. Hay una producción excesiva de  sFlt1(tirosina cinasa similar al fms soluble) por los trofoblastos vellosos, es una forma soluble truncada del receptor VEGF y al factor de crecimiento placentario en la circulación, por lo tanto neutraliza su actividad proangiogenica. La endoglina que también esta en niveles altos, es una forma soluble de un receptor de TGF-B, se puede unir al TGF-B e inhibir la vía de señales de los receptores de TGF-B celulares. Todo esto produce una disminución de la angiogenia mucho mas temprana que en el embarazo normal. El resultado es un desarrollo vascular defectuoso en la placenta. Los efectos del sFlt1 y de la endoglina parecen estar relacionados con su inhibicion de la produccion, mediada por el VEGF y el TGF-B, el NO dependiente del endotelio y de la PGI. El endotelio capilar del riñón es extremadamente sensible al VEGF producido localmente, lo que puede explicar por que la proteinuria  y la disfunción renal son marcadores de la preeclampsia.
• Anomalías de la coagulación. hay un estado de hipercoagulabilidad, donde puede ocurrir trombosis de arteriolas y capilares por todo el cuerpo por sobre todo  en hígado, riñones, encéfalo e hipófisis. Hay una producción endotelial reducida de PGI2 y liberación de factores procoagulantes.

Los infartos placentarios, pequeños y periféricos pueden ocurrir en placentas normales a termino completo, son mayores y mas numerosas en las preeclampsia.

Los cambios isquémicos incluyen nudos sincitiales aumentados y la aparación de madures vellosa acelerada, existe frecuencia aumentada de hematomas retroplacentarios debido a hemorragias e inestabilidad  de los vasos uteroplacentarios. Puede adoptar la forma de trombosis, falta de conversión fisiológica normal, necrosis fibrinoide o depósitos de libidos dentro de la intima.

NEOPLASIA VESICAL

El 95% de los tumores de vejiga son de origen epitelial y el resto corresponde a tumores  mesenquimatosos. La mayoría de los tumores epiteliales son de tipo urotelial, pero también aparecen carcinomas epidermoides y adenocarcinomas.

Tumores uroteliales

Existen dos lesiones precursoras diferenciadas del carcinoma urotelial invasivo: tumores papilares no invasivos y carcinoma urotelial plano no invasivo. Las mas frecuentes son los tumores papilares no invasivos, que se originan a partir de la hiperplasia papilar urotelial. El carcinoma urotelial plano no invasivo  se denomina carcinoma in situ. Estas lesiones se consideran de alto grado. En la mitad de los sujetos con cáncer de vejiga invasivo el tumor ya ha infiltrado la pared vesical en el momento de presentación y no se pueden detectar las lesiones precursoras. La invasión de la lamina propia empeora el pronostico, pero el motivo fundamental de la reducción de la supervivencia  es la invasión de la musculas propia ( el musculo detrusor)

Clasificación según la OMS/ International Society of Urological Pathology

• papiloma urotelial
• neoplasia urotelial de bajo potencial maligno
• carcinoma urotelial papilar, de bajo grado
• carcinoma urotelial papilar, de alto grado

Morfología
Las lesiones papilares aparecen como excrecencias rojas elevadas de tamaño variable. La mayoría de los tumores papilares son de bajo grado y surgen de la paredes lateral o posterior de la base de la vejiga.

• Los papilomas representan el 1% o menos de los tumores de  vejiga  y afectan principalmente a los jóvenes.  Algunos surgen aislados como estructuras pequeñas delicadas unidad superficialmente a la mucosa por un tallo, son papilomas exofiticos. Cada papiloma individual digitiforme tiene un eje central constituido por un tejido fibrovascular laxo cubierto por epitelio que histológicamente idéntico al urotelio normal. Los papilomas invertidos son lesiones  benignas que se curan mediante la resección y consisten en cordones anastomosados entre si constituidos citologicamente por un urotelio anodino que se extiende hasta llegar a la lamina propia.
• Las neoplasias uroteliales papilares de bajo potencial maligno, poseen un urotelio mas grueso o el aumento de tamaño difuso del núcleo. las figuras mitóticas son raras. Pueden recidivar con la misma morfología, no se asocian a invasión y solo en raras ocasiones recidivan  como tumores de lato grado asociados a invasión y progresión.
  
• Los carcinomas papilares de bajo grado, tienen aspecto ordenado tanto en su arquitectura como de la citologia. Las células están homogeneamente distribuidas y unidad entre si. Hay indicios mínimos de atipia nuclear, figuras mitóticas  infrecuentes. Pueden recidivar e invadir infrecuentemente
  
  
• Los canceres uroteliales papilares de alto grado contienen células que pueden mostrar uniones imperfectas y núcleos hipercromaticos grandes. Es frecuente encontrar figuras mitóticas, atípicas: Existe una desorganización y perdida de polaridad. Tienen mayor incidencia de invasión  de la capa muscular, y un gran potencial metastásico.

Los tumores agresivos se pueden extender no solo hacia la pared vesical si no en estadios mas avanzados pueden invadir la próstata, vesículas seminales ureteres y retroperitoneo. Puede producirse una diseminación hematógena hacia el hígado, pulmones y médula osea.

• El carcinoma in situ, presenta células citologicamente malignas  dentro del urotelio plano. Varia desde una atipía de todo el espesor a células malignas dispersas en un urotelio que normal (diseminación pagetoide). Hay ausencia de cohesividad, lo que facilita la diseminación hacia la orina. Aparece macroscopicamente como un área de enrojecimiento, granularidad o engrosamiento de la mucosa sin una masa intraluminal evidente. Normalmente es multifocal extendiéndose también a los uréteres u uretra. Mas del 50% pueden progresar a un cáncer que invade la muscular. 
• El cáncer urotelial invasivo se puede asociar a un cáncer papilar urotelial, normalmente de alto grado o con un carcinoma in situ. La extensión de la invasión en la muscular de la mucosa tiene importancia pronostica. La extensión de la diseminación en el momento del diagnostico inicial es el factor mas importante  que condiciona la evolución. Casi todos son de alto grado.

•  Variante del carcinoma urotelial, son la variante anidada con una citologia engañosamente anodida, el carcinoma de tipo linfoepitelioma y el carcinoma micropapilar.

Estadificacion patologia T (tumor primario)

Ta    no invasivo, papilar

Tis    carcinoma in situ

T1    invasión de la lamina propia

T2    invasión de la muscular propia

T3a  invasión extravesical microscópica

T3b  invasión extravesical macroscopicamente evidente

T4    invade las estructuras adyacente

• Los Carcinoma epidermoides se asocian prácticamente siempre a una irritación e infección crónica de la vejiga
• Los carcinomas uroteliales mixtos con áreas de carcinoma epidermoide, son mas frecuentes. La mayoría son tumores invasivos fungoides o infiltrantes y ulcerados. El grado de diferenciación citologica es muy variable. 
• Los adenocarcinomas de vejiga son raros. Algunos se originan sobre los restos del uraco o se asocian a una metaplasia  intestinal extensa
• Los carcinomas microciticos, surgen a menudo en la vejiga asociados a un carcinoma urotelial, epidermoide o adenocarcinoma. 

La incidencia de carcinoma de vejiga es mayor en los varones que en las mujeres, y mayor en medios urbanos que en medio rural. El 80% tiene entre 50 y 80 años.

Factores predisponentes:

-tabaquismo, aumente el riesgo entre tres y siete veces

-exposición industrial a arilaminas (aparecen entre 15 y 40 años después de la primera exposición)

-el uso de analgésicos a largo plazo 

-la exposición importante a largo plazo a ciclofosfamida, un fármaco inmunosupresor

-exposición previa de la vejiga a irradiación. 

Se han observado  alteraciones genéticas en el carcinoma uroterial. Frecuentemente se encuentran la monosomia del cromosoma 9 o las deleciones 9p y 9q asi como las deleciones 17p 13q 11p 14q.

Curso clínico: Producen clasicamente hematuria indolora. La polaquiuria, tenesmo y la disuria suelen acompañarla. Cuando se afecta el orificio ureteral, puede producirse despues una pielonefritis o hidronefritis.

Los pacientes suelen desarrollar tumores nuevos despues de la resección y las recidivas muestran un grado mas alto. Esto esta relacionado con algunas variables como el tamano, estadio, grado o multifocalidad del tumor, la presencia de displasia o carcinoma in situ asociado en la mucosa circundante.

Tumores mesenquimatosos

 Tumores benignos. El mas frecuente es el leiomioma. Tienden a crecer como masas aisladas, intramurales y encapsuladas de forma ovalada o esférica y con un diámetro que puede alcanzar varios centímetros.

Sarcomas. Son infrecuentes, tienden a producir grandes masas que hacen protución en la luz vesical. Su aspecto macroscópico blando, carnoso y blanco grisáceo sugiere su naturaleza sarcomatosa. El mas frecuentes en los adultos es el leiomiosarcoma, en lactantes es el rabdomiosarcoma embrionario.

Tumores secundarios

La afectación maligna secundaria de la vejiga es consecuencia de la extensión directa de las lesiones primarias en los órganos cercanos, cuello uterino, útero, próstata y recto.

           

NEFROPATÍAS QUÍSTICAS

Las nefropatías quísticas son heterogéneas y comprenden trastornos hereditarios, del desarrollo y adquiridos.

Clasificación

• Displasia renal multiquística
• Nefropatía poliquística (enfermedad poliquistica autosomica dominante o  poliquistica autosomica recesiva)
• Enfermedad quística medular (riñon esponjoso medular o nefronoptisis)
• Enfermedad quística adquirida (asociada a diálisis)
• Quistes renales localizados (simples)
• Quistes renales en los síndromes de malformación hereditaria
• Enfermedad glomeruloquística
• Quistes renales extraparenquimatosos.

Dentro de estas las mas importantes:

Nefropatía poliquística autosómica dominante (del adulto)

Es un trastorno hereditario que se caracteriza por múltiples quistes expansivos de ambos riñones, que causaran destrucción del parénquima e insuficiencia renal.

Es una patología de alta penetrancia. A pesar de la herencia autosómica dominante, la manifestación de la enfermedad necesita que ambos alelos del gen PDK estén mutados. La enfermedad es universalmente bilateral. Los quistes afectan inicialmente solo a porciones de la nefrona, por lo que la función renal se encuentra conservada hasta la cuarta o quinta década de la vida.

Genética y patogenia: Los genes PDK1 y PDK2 codifican  proteínas integrales de membrana la policistina 1 y policistina 2 respectivamente, localizados en las células tubulares renales. Se desconoce la función de la policistina 1, pero la policistina 2 funciona como un canal de calcio.

Cada célula epitelial de riñon contiene un único cilio no móvil. Se cree que los cilios apicales funcionan como mecanosensores que vigilan los cambios del flujo de liquido y el estrés del movimiento. En respuesta a señales externas, esos sensores regulan el flujo iónico y la conducta celular. Los defectos de la detección mecánica de la entrada de calcio y la transducción de la señal son los mecanismos que subyacen en la formación de los quistes.

La alteración de la actividad normal de la policistina provoca cambios  en la concentración intracelular de calcio, y dado el efecto de segundo mensajero de calcio, cambios en la proliferación celular, niveles basales de apoptosis, interacción con la matriz extracelular y función secretora de los epitelios.

Características clínicas: Muchos se mantienen asintomáticos hasta que aparece la insuficiencia  renal. En otros casos , la  hemorragia o la dilatación de los quistes produce dolor. La excreción de los coágulos de sangre, causa cólico renal. Los riñones están aumentados de tamaño, evidentes a la palpación. La enfermedad debuta con hematuria, proteinuria, poliuria e hipertensión.

Los sujetos con esta patología también tienen malformaciones congénitas extrarrenales (como por ejemplo quistes en el hígado, prolapso de la válvula mitral)

Morfología: Macroscopicamente están aumentados de tamaño bilateralmente. La superficie externa parece estar formada por una masa de quistes de hasta 3 o 4 cm de diámetro, sin parénquima en su interior. No obstante microscopicamente hay nefronas funcionantes dispersas entre los quistes. Los quistes pueden estar llenos de un liquido seroso transparente, o turbio rojo o marrón, a veces hemorragico. Se  originan a partir de los túbulos de toda la longitud de la nefrona y por tanto tienen revestimiento epitelial variable.

Nefropatía poliquística autosómica recesiva ( de la infancia)

Hay variantes perinatal, neonatal, del lactante y juvenil, dependiendo el momento de su presentación y de lesiones hepáticas asociadas.

En la mayoría de los casos, se debe a una mutación de el gen PKHD1 (abundante en riñon, hígado y páncreas), que codifica a una nueva proteína la fibrocistina. Esta es una proteína integral de la membrana, también se localiza en el cilio primario de las células tubulares. Se desconoce su función, pero todo indica que puede ser un recepto de la superficie celular que participa en la diferenciación del túbulo colector y biliar. Los pacientes que sobreviven a la infancia desarrollan un tipo peculiar de fibrosis hepática que se caracteriza por fibrosis periportal blanda y proliferación de conductillos biliares bien diferenciados, fibrosis hepática congénita. En niños mayores desarrolla hipertensión portal con esplenomegalia.

Morfología: Los riñones están aumentados de tamaño y tienen un aspecto externo normal. Al corte se visualizan muchos quistes pequeños en la corteza y médula renal. Los canales alargados y dilatados forman un angulo recto con la superficie cortical, reemplazando completamente la médula y la corteza. 

Al microscopio se observa una dilatación cilíndrica de todos los conductos colectores. Los quistes están revestidos por celular cubicas, que refleja su origen de los túbulos colectores.

Enfermedades quísticas de la médula renal

Riñon en esponja medular:  Debe restringirse a lesiones que consisten en múltiples dilataciones quísticas de los conductos colectores de la médula. Se presenta en adultos. La función renal suele ser normal. En el estudio macroscpico los conductos papilares de la médula están dilatados y puede haber pequeños quistes, los cuales están revestidos por epitelio cubico o en ocasiones por epitelio de transición. Su patogenia e desconocida.

Nefronoptisis y enfermedad quística medular de inicio en el adulto: Grupo de trastornos renales progresivos. La característica común en la presencia de un numero variable de quistes medulares, normalmente concentrados en la unión corticomedular. La lesión inicial afecta a los túbulos distales, con alteración de la membrana basal tubular seguida por la atrofia tubular crónica y progresiva  que afecta a la médula y corteza, y con fibrosis intersticial. El daño tubulointersticial cortical es la causa posible de insuficiencia renal.

Hay 3 variantes:

1. esporádica no familiar
2. nefronoptisis juvenil familiar
3. displasia renal-retiniana

Las formas familiares se heredad como autosómica recesiva y se manifiesta en la infancia o adolescencia.

Los niños afectados debutan con poliuria y polidipsia, perdida de sodio y acidosis tubular son prominentes.

Los quistes pueden ser muy pequeños para ser vistos en radiologías, por ende esta enfermedad debe sospecharse en niños y adolescentes con insuficiencia renal crónica de origen no complicado, historia familiar positiva y nefritis túbulo intersticial crónica en la biopsia.

Morfología: Los riñones son pequeños, tienen superficies granulares retraídas y muestran quistes en al médula mas prominentes en la unión corticomedular. Están revestidos por epitelio aplanado o cubico y están rodeados por células inflamatorias o por tejido fibroso. En la corteza se ve atrofia  y engrosamiento de las membranas basales de los túbulos proximales y distales junto con fibrosis intersticial. Por lo general la estructura glomerular esta conservada.

Enfermedad quística adquirida

Pacientes con nefropatía terminal que reciben diálisis durante mucho tiempo muestran numerosos quistes corticales y medulares. Los cuales miden 0,5- 2 cm de diámetro, contienen un liquido claro, revestidos por un epitelio tubular hiperplásico o aplanado y a menudo contienen cristales de oxalato cálcico. La mayoría son asintomáticos, pero a veces sangran. La complicación es el desarrollo de un carcinoma de células renales en las paredes de los quistes.

Quistes simples

Se presentan como espacios quísticos múltiples o simples, normalmente corticales, de diámetro muy variable. Normalmente miden 1-5cm pero pueden alcanzar mayor tamaño. Están llenos de liquido claro. la membrana esta compuesta por una sola capa de epitelio cubico o aplanado que puede estar atrofico.

En ocasiones la hemorragia de su interior puede causar la distención súbita con dolor y la calcificación de la hemorragia da lugar a sombras extrañas en la radiografía.

ENFISEMA PULMONAR

El enfisema pulmonar junto con la bronquitis crónica  forma parte de  el grupo de enfermedades obstructivas crónicas (EPOC).

El enfisema es un aumento irreversible de tamaño de los espacios aéreos de situación distal al bronquiolo terminal. A su vez existe una clara asociación entre el consumo excesivo de cigarrillo y el enfisema.

Tipos de enfisema

Se clasifican según su distribución anatómica dentro del lobulillo.

Centroacinar (centrolobulillar)
Se afectan las partes centrales o proximales de los ácinos, integradas por bronquiolos respiratorios, mientras que los alvéolos distales están corsevados. De este modo en los mismos ácinos y lobullilos coexisten espacios aéreos normales y enfisematosos. Las paredes de los espacios enfisematosos suelen contener grandes cantidades de pigmento negro. Es muy común la inflamación alrededor de los bronquios y bronquiolos. Este tipo de enfisema predomina en fumadores.




Panacinar (panlobulillar)

La dilatación de los ácinos es uniforme desde la altura del bronquiolo respiratorio hasta los alvéolos ciegos terminales. Tiende a situarse en las regiones inferiores y en los bordes anteriores del pulmón, y de ordinario es mas intenso en las bases. Guarda relación con la deficiencia de alfa1-antitripsina..

Enfisema acinar distal (paraseptal)
La porción proximal del ácino es normal y la alteración prevale en la parte distal. Es mas llamativo en las inmediaciones de la pleura, a lo largo de los tabiques lobulillares de tejido conjuntivo y en los bordes de los lobulillos. Se da adyacente a zonas de fibrosis, cicatrización o atelectacias y tradicionalmente es mas intenso en la mitad superior de los pulmones.

Aumento de tamaño de los espacios aéreos con fibrosis (enfisema irregular)
El dano del acino es irregular, casi siempre esta vinculado a alguna deformidad cicatricial. En la mayoría de los casos es asintomático e irrelevantes para la clínica.

Patogenia:
Se produce por la destrucción de las paredes alveolares por el mecanismo proteinasa-antiproteinasa, secundado e incitado por el desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes.
El desequilibrio proteinasa-antidesproteinasa se debe a una insuficiencia genética de la antiproteinasa alfa1-antitripsina, que tiene una tendencia sensiblemente mayor a contarer un enfisema pulmonar, agravada por el tabaco.
La alfa1-antitripsina es un inhibidor fundamental de las proteinasas, segregadas por los neutrófilos durante la inflamación.

Secuencias de acontecimientos:

• Los neutrófilos en condiciones normales quedan secuestrados en los capilares periféricos, incluidos los del pulmón, y muy pocos acceden a los espacios alveolares.
• Cualquier estimulo que incremente el numero de leucocitos en el pulmón o la liberación de sus gránulos cargados de proteinasas acentúa la actividad proteolítica.
• A unas concentración séricas bajas de alfa1-antitripsina, la destrucción del tejido elástico no encuentra obstáculos y aparece el enfisema.

En los fumadores, los neutrófilos y los macrófagos se acumulan en los alvéolos. Es posible que participe de forma directa de la acción quimiotáctica de la nicotina, así como los efectos de las especies reactivas del oxigeno contenidas en el humo. Los neutrófilos acumulados se activan y liberan sus gránulos con un abanico de abundantes proteinasas celulares, que provocan el daño tisular.

Asimismo, el tabaco favorece la actividad de las elastasas en los macrófagos, su acción no esta inhibida por la alfa1-antitripsina y en realidad, puede ejercer una digestión proteolítica de esta antiproteinasa.

En condiciones basales, el pulmón contiene una dotación saludable de antioxidantes que mantienen reducidas al mínimo las alteraciones oxidativas. El humo del tabaco lleva cuantiosas EROS, que agotan estos mecanismos antioxidantes, lo que suscita la lesión tisular. Una consecuencia secundaria de la afectación oxidativa es la desactivación de las antiproteinasas naturales, lo que desemboca en una deficiencia  funcional de la alfa1-antitripsina.

La perdida de tejido elástico en las paredes de los alvéolos que rodean a los bronquiolos respiratorios reduce la tracción radial y así hace que los tramos se cierren durante la espiración. Todo ello conduce a una obstrucción funcional del flujo aéreo pese a la ausencia de una obstrucción mecánica.

También, existe una inflamación en los bronquiolos, donde se observan una serie de cambios:

-metaplasia de células caliciformes con tapones de moco en la luz

-infiltración inflamatoria de las paredes por neutrófilos, macrófagos, linfocitos B y T

-engrosamiento de las pared bronquiolar debido a la hipertrofia del musculo liso y fibrosis peribronquial.

Estas transformaciones estrechan la luz de los bronquiolos y ayudan a obstruir las vías respiratorias.

El enfisema evolucionado provoca unos pulmones voluminosos, que muchas veces se superponen al corazón y lo ocultan al retirar la pared anterior del tórax. La afectación es mas intensa en los dos tercios pulmonares superiores. Las grandes vesículas y bullas son mas características del enfisema irregular secundario a una cicatriz y del enfisema acinar distal.

A nivel microscopio, los alvéolos, tienen un tamaño demasiado grande y están separados por delgados tabiques exclusivamente con una fibrosis centroacinar focal. Estas estructuras han perdido su conexión con la pared externa de las vías aéreas pequeñas. A  medida que desaparecen las paredes alveolares disminuye el lecho capilar.

Evolución clínica:

Las manifestaciones clínicas del enfisema no surgen hasta verse alterado un tercio del parénquima pulmonar funcional como mínimo.

• disnea
• tos 
• sibilancias
• perdida de peso
• tórax en tonel
• limitación del flujo aéreo en espiración

La aparición de un cor pulmonale y a la larga de una insuficiencia cardíaca congestiva, ligada a la hipertensión vascular pulmonar secundaria, acarrea un pronostico malo. La muerte por enfisema se debe a acidosis respiratoria y coma;  insuficiencia cardíaca derecha; colapso masivo de los pulmones a raíz de un neumotorax.

Terapéutica

Broncodilatadores, corticoesteroides, una bullectomia y en algunas ocasiones una operación para reducir el volumen pulmonar y un trasplante de pulmón.

http://www.youtube.com/watch?v=oIXbxvaJlR8


Otras formas de enfisema

• Hiperinsuflación compensadora: una dilatación de los alvéolos sin destrucción de las paredes de los tabiques como resultado de la desaparición del parénquima pulmonar en otro lugar.
• Hiperinsuflación obstructiva: por un tumor o por cuerpo extraño
• Enfisema bulloso: espacios con un diámetro mayos de 1cm en su estado de distención que surgen en cualquier tipo de enfisema.
• Enfisema intersticial: entrada de aire en el estroma de tejido conjuntivo correspondiente al pulmón, el mediastino o tejido celular subcutáneo.